Лайнер вылетел из Лондона и без происшествий долетел до первой промежуточной остановки - Римского аэропорта Чампино. Следующей промежуточной остановкой на маршруте являлся Каир, куда самолет должен был вылететь в этот же вечер. Предполетный осмотр самолета проводил инженер наземной службы BOAC, который обнаружил, что на съемной панели левой плоскости крыла ослабли 30 болтов, которые крепили эту панель к набору. Причиной этого, как выяснилось, был демонтаж панели в Лондоне во время проведения регламентных работ, после чего панель установили на место. Также после окончания заправки выяснилось, что датчик центрального топливного бака не показывал, что бак полон. Как было установлено при проверке, для устранения данной неисправности требовалась замена коаксиального кабеля, который могли доставить только из Англии другим самолетом. Это привело к задержке рейса 201 на 24 часа. При замене кабеля часть болтов была откручена, но затем их заменили новыми и затянули должным образом. После выполнения ремонта инженер техобслуживания, который контролировал выполнение работ, провел визуальный осмотр и был удовлетворен результатом.
Вопрос о том, насколько хорошо самолет охранялся во время своего простоя в Чампино, впоследствии потребовал множество показаний и доказательств. Было установлено, что большую часть времени авиалайнер находился под наблюдением инспекторов BOAC. Остальное время самолет охранялся Итальянской финансовой охраной, основной целью которой было недопущение попадания на самолет контрабанды. На основании имеющихся сведений было сделано заключение, что посторонние лица на борт Comet 1 не проникали. Кроме проблемы с проводом при дозаправке, других замечаний по авиалайнеру не было.
8 апреля в 18:32 Yoke Yoke вылетел из аэропорта Чампино. На его борту помимо 7 членов экипажа также находились 14 пассажиров и небольшой груз авиазапчастей. Небо в это время покрывал толстый слой облаков, в верхнем слое наблюдалось легкое обледенение. Экипаж периодически передавал по радиосвязи в центр УВД в Чампино сведения о своем местонахождении. Последний сеанс связи с Римом состоялся в 18:57, когда экипаж доложил о прохождении траверза Неаполь и продолжении набора высоты до эшелона 35 тысяч футов (10,7 км). В 19:05 экипаж доложил в центр УВД в Каире о выходе из зоны УВД Рима и указал, что расчетное время прибытия в Каир 21:20. После этого самолет на связь больше не выходил и на вызовы не отвечал. По мнению комиссии, катастрофическая ситуация произошла с авиалайнером примерно в 19:10 на высоте 35 тысяч футов или около этого.
9 апреля к месту падения вышли авианосец Eagle и эсминец Daring Королевских ВМФ. Помощь с воздуха оказывал самолет США. В полдень с борта самолета Ambassador было сообщено об обнаружении большого масляного пятна в 120 километрах от Неаполя. Следом пришло сообщение, что в 50 километрах от Стромболи обнаружены плавающие обломки и тела погибших. Авианосец Eagle направился в данный район, где были найдены отдельные обломки самолета и 5 тел, еще одно тело выбросило на берег. Глубина в районе падения составляла от 520 до 580 морских саженей (950-1060 метров), поэтому подъем обломков в данном случае был бы безнадежной затеей.
Сразу после того, как стало известно о катастрофе, BOAC прекратила эксплуатацию "Комет", а 12 апреля у данных реактивных авиалайнеров отобрали летный сертификат.
В своем заключении комиссия указала, что в связи с отсутствием обломков она не может назвать точную причину катастрофы Yoke Yoke.