Для технического обслуживания своих самолетов в Сан-Хуане, компания Pan American World Airways держала в этом аэропорту штат механиков в составе главного механика, помощника главного механика и достаточную команду механиков, которые могли выполнить необходимые ремонтные операции. Когда рейс 527 прибыл в Сан-Хуан, то самолет был доставлен в ангар для ремонта, в ходе которого заменили правый магнето двигателя № 3. Также сравнили показания датчиков топлива и заметили, что датчик двигателя № 4 (правый внешний) показывал расход на 20-25 фунтов меньше, по сравнению с датчиками двигателей № 1 и 2, но причину такого расхождения в показаниях механики определить не смогли.
Из предосторожности били проверены картер и защитная сетка двигателя № 3, в результате чего на сетке была обнаружена металлическая стружка, а позже в картере обнаружили металлические чешуйки. Эти чешуйки проверили намагниченной отверткой и пришли к мнению, что они алюминиевые. Далее когда двигатель запустили, помощник главного механика услышал скрежет, доносившийся из передней части двигателя. Глянув в журнал, помощник механика увидел заявку, что в последнем рейсе была проблема с сохранением воздушного винта во флюгированном положении, но так как смена уже закончилась, передал об этом помощнику главного механика, который сменил его.
Новая смена запустила двигатель № 3 и дала поработать ему пару минут, после чего выключила, так как в передней части был слышен странный шум. Когда передняя секция капота была снята, в ее нижней части нашли еще одни металлические чешуйки. Тогда механикам было дано указание снять и проверить вилку картера и масляный сеточный фильтр, после чего в картере были также найдена металлическая стружка. Тогда механики слили масло из бака и отстойника, и очистили их, в результате чего выгребли еще примерно чайную ложку чешуек металла. Далее эти собранные чешуйки проверили намагниченной отверткой и серной кислотой, определив, что это алюминий. Хотя по инструкции при проверках металла надо использовать вообще-то азотную кислоту, инструкции авиакомпании позволяют использовать серную, если подозревается, что металл - алюминий, так как его реакции на обе кислоты внешне похожи.
Разбор передней части двигателя не проводился, но уже беглый осмотр показал, что подшипник поврежден. Кроме того, металлическая стружка была найдена и внизу этой передней части, а затем механик через отверстие проверил пальцем отстойник под ведущей шестерней насоса и обнаружил стружку даже там, о чем доложил помощнику главного механика. Так как в ту смену главный механик не дежурил, то старшим по смене был его помощник, который не стал изучать весь порядок действий. Между тем, по инструкции на случай обнаружения инородных частиц, включая алюминиевую стружку, в масляной системе, требовалась переборка основных компонентов этой системы, их промывка и при необходимости замена, в том числе замена сеточного фильтра. Далее надо было залить в бак 10 галлонов (45 л) масла и дать двигателю поработать полчаса, включая пять секунд на взлетном режиме, после чего слить масло, очистить сеточный фильтр, а затем залить масло уже до нудного уровня. Затем двигатель снова запустить, подтянув вилку картера и некоторые фильтры, и если все в порядке, то отдавать двигатель к выполнению полетов.
Но в нарушение инструкций механики не стали разбирать переднюю часть двигателя, ограничившись лишь заливкой 10 галлонов масла в бак для промывки двигателя. Но и промывка каналов масляной системы была выполнена с нарушениями, в том числе двигатель не отработал положенные полчаса. Затем поменяв масло механики ещё раз проверили работу двигателя в течение нескольких минут и, убедившись что больше алюминиевая стружка в картере не появляется, поставили отметку о выполнении ремонта.

11 апреля самолет должен был выполнять уже обратный пассажирский рейс PA-526A из Сан-Хуана в Нью-Йорк, а на его борту находились 64 пассажира, в том числе 6 детей, и 5 членов экипажа. Перед вылетом командир судна подал план на полет в Нью-Йорк по правилам полетов по приборам на эшелоне 8000 футов (2400 м), расчетная продолжительность 8 часов 3 минуты. Диспетчер этот план утвердил, после чего лайнер вырулил к началу взлётно-посадочной полосы. Рейс 526A начал выполнять разбег по полосе, но наращивание скорости было каким-то вялым, хотя все приборы двигателей, включая давление и температуру масла, показывали нормальную работу, поэтому экипаж не стал беспокоиться по этому поводу. В 12:11 Douglas оторвался от полосы и начал набор высоты.
Погодные условия в это время были в целом хорошие: верхняя переменная облачность на 35 000 футов (10 700 м), низкие отдельные облака на 3000 футов (910 м), видимость 20 миль (32 км), ветер восточный-юго-восточный 16 узлов (29 км/ч).
На высоте около 250 футов (76 м) шасси были подняты, закрылки убраны, а мощность двигателей несколько снижена. Лайнер выполнял набор высоты на установленной скорости 155 узлов (288 км/ч), когда второй пилот вдруг заметил, как в двигателе № 3 (правый внутренний) упало давление масла, и возросла температура. На это сразу было обращено внимание командира, который сразу дал указание сообщить диспетчеру о возврате в аэропорт. В 12:13 с самолета доложили о возвращении, на что диспетчер взлета и посадки ("Сан-Хуан-башня") ответил: "Понял, 526A, посадка разрешена, полоса девять. Я сообщу вашей компании".
В двигателе № 3 давление масла продолжало падать, а температура повышаться, поэтому на высоте около 350 футов (110 м) экипаж зафлюгировал его воздушный винт, а у остальных трех двигателей повысил мощность до номинальной. При этом управление самолетом было нормальным и никакого заметного рыскания не замечалось, даже когда позже на небольшой угол выпустили закрылки. Однако стоило мощность повысить до номинала, как двигатель № 4 (правый внешний) тут же показал признаки ненормальной работы, когда в нем возникли несколько обратных вспышек, после чего работа вроде как нормализовалась. Экипаж начал выполнять разворот на запад с набором высоты, при этом командир для улучшения скороподъёмности увеличил подъем носа, из-за чего воздушная скорость снизилась до 145 узлов (268 км/ч). Когда высота была уже около 550 футов (170 м), двигатель № 4 снова начал барахлить и дергаться. Экипаж снизил давление в его коллекторе, благодаря чему двигатель стабилизировался, но все попытки вывести его обратно на номинальный режим снова приводили к ненормальной работе.
В 12:17 диспетчер взлета и посадки спросил у экипажа, где те находятся, на что ему доложили: "Мы все еще на выходе". Тогда диспетчер связался со спасательным координационным центром береговой охраны США и сообщил, что самолет компании Pan Am в беде, а сейчас находиться на удалении 7 миль (11 км) от аэропорта. Тем временем командир старался все время держать нос самолета приподнятым, чтобы хотя бы не потерять высоту. Однако убедившись, что снижение все равно продолжается, командир снизил скоростью до 135 узлов (250 км/ч) и выполнил правый доворот, чтобы лететь параллельно береговой линии, так как не хотел, чтобы в случае приводнения лайнер врезался в коралловые рифы или оказался в оживленном районе моря, где мог столкнуться с каким-нибудь судном.
Второй пилот стал читать контрольный список, а командир по этим данным сверял положения ручек и переключателей, пытаясь определить причину, почему самолет теряет скорость и высоту. Все элементы управления находились в верном положении, а левые двигатели (№ 1 и 2), согласно приборам, работали нормально, но Douglas продолжал снижаться. Тогда оба левых двигателя были переведены на взлетный режим, а второй пилот отправлен в салон, чтобы предупредить о ситуации бортпроводников, а заодно также открыть топливные клапаны для аварийного сброса топлива. В кабину второй пилот вернулся в 12:19, когда с самолета доложили на землю, что им, возможно, придется приводняться, после чего второй пилот был отправлен предупредить пассажиров. Тот вновь вышел в салон, где сообщил, что будет выполняться приводнение, после чего возвратился в кабину и сев на свое кресло застегнул ремень безопасности. Как уверяли бортпроводники, они сидели в задней части салона, когда второй пилот повторно вернулся в салон и жестами показал, что будет выполняться приводнение. Хотя бортпроводники его не слышали, но все поняли, после чего убедились, что ремни безопасности застегнуты, и надели спасательные жилеты.
В 12:20 с военного Douglas C-47 Skytrain заметили находящийся поблизости от них DC-4 и сообщили в аэропорт, что тот, похоже, будет садиться на воду, на что получили указание кружить возле него. Тем временем авиалайнер продолжал снижаться, а экипаж переставил рычаги двигателей № 1 и 2 на режим "останов". На скорости 120 узлов (222 км/ч) и с выпущенными на 5° закрылками рейс 529A приводнился на поверхность Атлантического океана, на поверхности которого в это время были волны высотой 10-15 футов (3-4.5 м). Приводнение произошло на удалении 4.5 мили (7.2 км) к северу от побережья Пуэрто-Рико и 11 миль (18 км) к северо-западу от аэропорта вылета. Хотя командир старался выполнить приводнение мягко, при ударе о волны отделился хвост с разрушением задней переборки салона. Также после приводнения самолет подвергся ударам со стороны больших морских волн, но все сиденья выдержали и не оторвались от своих креплений.
На борту находились три спасательных плота вместимостью на 20 человек и еще один на 10 человек; все четыре находились на открытой стойке в задней части кабины пилотов. Также в кармане на спинке каждого сидения находился надувной спасательный жилет, а на самой спинке имелся знак с надписями на английском и испанском языках, поясняющий расположение этого жилета. Когда было произведено приводнение, бортпроводники крикнули пассажирам, что спасательные жилеты находятся в спинках сидений, после чего прошли вперёд и открыли оба аварийных выхода на левой стороне салона, через которые вышли на крыло и начали помогать пассажирам выбираться наружу.
Третий пилот смог ослабить от креплений один из плотов на 20 человек, после чего прошёл с ним в салон и вытащил наружу через передний аварийный выход на правой стороне, через который затем выбрался сам. Второй пилот в это время вместе с пассажиркой попытались освободить еще один из плотов в кабине, но из-за быстро прибывающей воды не успели, из-за чего оказались вынуждены выбраться наружу через правое окно фонаря кабины. Командир в свою очередь выйдя в салон объявил о начале эвакуации, однако на это мало кто отреагировал. Тогда он помог открыть главную выходную дверь, после чего практически силой стал вытаскивать людей из салона наружу. Во время этого процесса дверь захлопнуло, поэтому командир самолета вновь попытался открыть ее, как в самолет ударила волна, которая выкинула командира наружу. Попытки пилота вернутся к самолету оказались безуспешными из-за сильного волнения на море.
Согласно опросу 12 пассажиров, 7 из них выбрались наружу через аварийные выходы, 4 - через главный выход, а 1 пассажирка - через правое окно в кабине. На спасательный плот успели забраться два пилота (второй и третий), два бортпроводника и пять пассажиров, тогда как командир самолета и остальные пассажиры оказались в воде. Через три минуты после приводнения авиалайнер затонул на глубине около 2000 футов (610 м).
Когда береговая охрана узнала о случившемся, то сразу была приведена в действие. В течение нескольких минут к месту происшествия был направлен гидросамолёт Consolidated PBY Catalina, а также спасательный корабль U. S. Coast Guard "Bramble", военно-морской буксир и еще ряд судов. Участие в спасательной операции приняли и американские военно-воздушные силы, которые находились на авиабазе Рами и выслали дополнительно на подмогу ещё один PBY и два гидросамолёта Grumman SA-16. Затем один гидросамолет из береговой охраны и два из военно-воздушных сил, несмотря на бушующее море, сели на воду в районе происшествия и стали подбирать людей, тогда как остальные самолеты, включая уже упоминавшийся военный C-47, кружили над районом бедствия, координируя спасательные работы и ища выживших. С самолетов было видно большое число акул, кружащих вокруг людей в воде, но после добавления в воду репеллентов акулы убрались.
Всего спасательные службы сняли 9 человек с плота, а также успели спасти из воды еще 8, включая командира, но 52 пассажира погибли.

Согласно заключению Совета по гражданской аэронавтике, причиной катастрофы стало сочетание таких факторов, как нарушения в работе технического персонала авиакомпании, который не стал заменять неисправный двигатель № 3, который в свою очередь отказал сразу после взлета, а также ошибки в технике пилотирования со стороны командира судна, который постоянно пытался набрать высоту в условиях отказа одного двигателя и потери мощности на другом в результате чего произошла потеря воздушной скорости, сопровождаемая проседанием авиалайнера, что при малой высоте полета не позволило успеть исправить ситуацию.