В 17:34 рейс 375 занял позицию у начала полосы, при этом диспетчер дал указания по выполнению взлета - пройти пересечение Натик (штат Массачусетс) на высоте 3000 футов (910 м) и сохранять курс взлета на протяжении пары минут. Также экипаж исходя из веса самолета и погодных условий определил скорость принятия решения 104 (192 км/ч) узла, скорость подъема передней стойки - 116 (214 км/ч) узлов и скорость отрыва от земли - 121 (224 км/ч) узел. Самолет вырулил на полосу 9 аэропорта Логан и в 17:39 начал разбег для взлета. Согласно показаниям очевидцев, рейс 375 выполнил нормальный пробег протяженностью около 2500 футов (760 м), оторвался от полосы, после чего поднявшись на высоту от 30 футов (9,1 м) до 40 футов (12 м) убрал шасси, а затем продолжил подъем.
Однако едва лайнер продолжил подъем, как вдруг у двигателя №1 (крайний левый) появилось облачко серого дыма, а другие свидетели описывали огненный шар у двигателя №2 (внутренний левый). Машина сперва метнулась влево, после чего было вернулась на прежний курс, при этом скорость была уже небольшой. Поднявшись на высоту от 100 футов (30 м) до 200 футов (61 м), "Электра" начала быстро входить в левый крен, который быстро дошел до прямого угла. Два свидетеля с интервалом в одну секунду успели сфотографировать самолет. На этих снимках борт N5533 находился на высоте примерно 121 фут (37 м), при этом у него быстро увеличивался левый крен, а также быстро поднимался нос. Затем нос быстро опустился вниз, после чего вращающийся против часовой стрелки авиалайнер практически вертикально врезался в воду на расстоянии 7000 футов (2100 м) от начала взлета и в 2000 футов (610 м) левее продолжения осевой линии полосы 9.
Катастрофа произошла в 17:40, спустя 47 секунд от момента начала взлета. Так как место падения было на удалении 600 футов (180 м) от берега, то к нему устремились лодки, чтобы помочь выжившим. Однако спасены были только девять пассажиров и обе стюардессы. Позже один из пассажиров умер от полученных травм. Таким образом всего в катастрофе погибли 62 человека: 59 пассажиров и все 3 члена летного экипажа.

В ходе расследования было установлено, что по имеющимся данным, вскоре после происшествия на полосе 9 на участке между пересечениями с рулежной дорожкой 33 и взлетно-посадочной полосой 33 было обнаружено большое число птичьих останков. Изучение трупиков показало, что это были скворцы, а всего на покрытии полосы нашли останки 75 птиц. Также специалисты смогли определить, что все птицы погибли во второй половине 4 октября, то есть примерно тогда же, когда произошла катастрофа рейса 375.
Согласно имеющимся свидетельским показаниям, на аэродроме кормилась стая птиц, которую вспугнул взлетающий самолет, после чего некоторые птицы попали внутрь трех из четырех двигателей. Первым под удар попал первый двигатель (крайний левый), который "проглотил" не менее четырех скворцов, в результате чего произошел срыв пламени или падение мощности менее 500 фунтов (230 кг), приведший к срабатыванию системы автофлюгирования воздушного винта №1. Еще больше птиц, примерно шесть, попало во второй двигатель, в результате произошло резкое падение тяги и в нем, но экипаж, возможно, сразу попытался перезапустить этот двигатель, результатом чего и стало пламя позади двигателя, которое видели очевидцы. По данным тестов спустя пять-шесть секунд двигатель должен был выйти на режим, но мощность при этом упала вдвое от номинальной. В четвертый двигатель, вероятно, попало совсем немного птиц, раз очевидцы не заметили в его работе ничего особенного, а потому падение мощности было относительно небольшим.
Причиной катастрофы, по мнению следственной комиссии, послужила уникальная ситуация, когда во время взлета самолет столкнулся со стаей птиц, при этом несколько птиц попали внутрь двигателей, приведя к их отказу, либо потере мощности. Это привело к тому, что произошла потеря скорости, а затем переход в сваливание с потерей управления.